Fármacos usados en la TBC

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Es mucho más eficaz el uso de 2 o más fármacos, la monoterapia puede generar resistencia.

1° línea

Isoniazida

* Más activo contra tuberculosis causadas por cepas susceptibles.
* Es una pequeña molécula hidrosoluble. (PM 137)
* Inhibe casi todos los bacilos de la tuberculosis a una concentración ≤ 0.2ug/ml.
* Es bactericida para aquellos en proliferación activa, y es menos eficaz contra micobacterias atípicas.

Farmacocinética:

* Absorción con facilidad en el tubo digestivo.
* Biodisponibilidad casi 100% à en dosis de 300mg (VO)
    • Cp a 1-2h: 3-5ug/ml
*  Unión a proteínas: 10%
*  Se difunde con facilidad a todos los líquidos y tejidos corporales.
* Concentración en SNC y LCR: 20 – 100% de las concentraciones séricas simultáneas.
* Metabolismo: Especialmente por acetilación hepática (por la transferasa N de acetilo)
* Vida media: 1h (acetilación rápida) - 3h (acetilación lenta)
* Excreción: Orina (en metabolitos y en pequeña cantidad de fármaco original)
* Dosis:
    • 5mg/kg/día à adulto típico: 300mg.
    • Hasta 10mg/kg à en infecciones graves o en absorción deficiente.
    • No necesita ajustarse en pacientes con insuficiencia renal y no está bien definido en insuficiencia hepática.

Mecanismo de acción:

Es un pro fármaco activado por KatG (catalasa-peroxidasa de micobacterias). La forma activa forma un complejo con la proteína AcpM (transportadora de radicales acilo) y KasA (sintetasa de proteínas portadoras de cetoacilos β) que bloquea la síntesis de ácido micólico (componente de la pared celular de las micobacterias), causando su muerte.

Resistencia:

* Mutación o deleción de KatG à Gran nivel de resistencia a este fármaco.
* Sobreexpresión de los genes inhA (confiere baja resistencia a este fármaco y un poco de resistencia cruzada a etionamida) à codifica una proteína transportadora de radicales de acilo dependiente de la reductasa NADH.
* Mutación de promotores que causa sobreexpresión de ahpC.
* Mutaciones en los genes KasA.
* Posible gen de resistencia à Protección de la célula contra el estrés oxidativo.

Reacciones Adversas:

* Exantema, fiebre, en algunos casos LES inducido por fármacos.
* Hepatitis inducida por isoniazida.
* Neuropatía periférica en 10 -20% de pacientes (en dosis >5mg/kg) à más probable en pacientes acetiladores lentos y con trastornos predisponentes.
    • Se debe a una deficiencia relativa de piridoxina.
* Pérdida de memoria, psicosis, convulsiones.
* Anomalías hematológicas, anemia por deficiencia de piridoxina, acúfenos, molestias GI.

Interacciones:

*  Puede disminuir el metabolismo de la fenitoína à aumenta su concentración y toxicidad.

Rifampicina: 


*  Antibiótico macrocíclico, derivado semisintético de la RIFAMICINA.
*  Activo in vitro contra cocos gram+ y gram-, algunas bacterias intestinales, micobacterias y clamidias. 

Farmacocinética:

*  Bien absorbida después de administrase por vía oral.
*  Los alimentos disminuyen 33% de la Cmáx de la rifampicina, la comida grasosa aumenta 50% el AUC (área bajo la curva) de la rifapentina, no altera en absorción de rifabutina.
*  Metabolismo: por esterasas B y colinesterasas  microsómicas, también por hidrólisis.
*  Penetran muy bien en muchos tejidos y células fagocíticas.
*  En el SNC alcanzan [] solo el 5% de las plasmáticas.
*  Excreción: Excretados por la bilis y eliminados por las heces (como metabolito desacetilado), en orina sólo 33%
*  DOSIS:
    • 10mg/kg/día à adulto típico: 600mg
    • No es necesario ajustarse en casos de  insuficiencia renal o  insuficiencia hepática.
            Otras indicaciones:
o   TB latente à 600mg/día por 4meses à alternativo a quienes no pueden usar isoniazida o le es resistente.
o   Portador de meningococos à 600mg c/12hr durante 2 días
o   H. influenzae tipo b à 20mg/kg/día durante 4 días

Mecanismo de acción: 

Se une a la subunidad β de la polimerasa de RNA dependiente de DNA bacteriano à por tanto inhibe la síntesis de RNA.

Resistencia:

* Mutación puntual en rpoB (gen para la subunidad β de la polimerasa de RNA)
* No hay resistencia cruzada con otros antimicrobianos pero sí con otros derivados de rifamicina.

Reacciones adversas:

*  Color naranja inocuo en la orina, sudor y lágrimas.
*  Exantemas, trombocitopenia, nefritis.
*  Puede causar ictericia colestásica y hepatitis ocasional.
*  Pérdida de proteínas de cadena ligera en la orina.
*  Sindrome pseudogripal (fiebre, escalofríos, mialgias, anemia, trombocitopenia y en ocasiones necrosis tubular aguda) à si se administra menos de 2veces/semana

Interacciones

Aumenta la eliminación de metadona, anticoagulantes, ciclosporina, algunos anticonvulsivos, inhibidores de proteasa, NNRTI, anticonceptivos.


Pirazinamida: 

Análogo pirizínico sintético de la nicotamida, estable e hidrosoluble.

Farmacocinética:

Se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y se distribuye rápidamente por todos los tejidos y humores. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a las dos horas y la semivida en el plasma es de unas 10 horas. Se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina sobre todo por la orina.

Mecanismo de acción: 

Se activa en un medio ácido. Es muy posible que no sea muy eficaz en el interior de los fagosomas de macrófagos, sino más bien en los bordes de las cavidades necróticas tuberculosas, en donde las células inflamatorias producen ácido láctico.
La nicotinamidasa del Mycobacterium tuberculosis desaminan la pirazinamida hasta formar ácido pirazinoico, que es transportado hasta el medio extracelular por una bomba de expulsión, luego una fracción es protonada hasta la forma POAH que es más liposoluble y que penetra en el bacilo.
No se conoce el mecanismo exactamente, pero se propone:
*   Inhibición de la sintasa tipo I de ácidos grasos.
*  Disminución del pH intracelular.
*  Inhibición del transporte por membrana, causado por la POAH.

Resistencia: 

Mutación puntual en el gen pncA (70% de casos) y se desconoce en el 30% restante.

Rx adversas: 

Hepatotoxicidad (1-5% de pacientes), náuseas, vómitos, fiebre, hiperuricemia.

Etambutol: 

Compuesto hidrosoluble, termoestable.

Farmacocinética:

*  Biodisponibilidad oral: 80%
*  En niños, la absorción frecuentemente es lenta e incompleta.
*  Unión a proteínas: 40-80%
*  Semivida: 3h (en las primeras 12h) y 9h (entre 12-24h) à por redistribución.
* Oxidación por la deshidrogenasa alcohólica hasta la forma de aldehído, y luego es oxidado por la  aldehído deshidrogenasa a la forma de ácido dicarboxílico.
80% del fármaco no es metabolizado y se excreta por el riñón. 

Mecanismo de acción:

Inhibe la arabinosil transferasa III, lo que interrumpe la transferencia de arabinosa en la biosíntesis de arabinogalactano que a su vez interrumpe el ensamblado de la pared celular de la micobacteria.

Resistencia: 

30-70% à codón 306 del gen embAB

Rx adversas: 

Lo más frecuente es neuritis retrobulbar, es raro ver hipersensibilidad al etambutol.

Estreptomicina

Farmacocinética:

La estreptomicina no se absorbe en el tracto gastrointestinal pero, tras la administración intramuscular, se difunde rápidamente por el componente extracelular de la mayoría de los tejidos alcanzando concentraciones bactericidas, particularmente en las cavernas tuberculosas. Normalmente, pasa poca cantidad al líquido cefalorraquídeo, pero la penetración aumenta cuando las meninges están inflamadas. La semivida plasmática, normalmente de dos o tres horas, se prolonga considerablemente en los recién nacidos, los ancianos y los sujetos con trastornos renales graves. Se elimina sin modificarse por la orina.

Dosis:

15mg/kg/día à Adulto: 1g/día

Resistencia:

*  Mutación puntiforme del gen rpsL (codifica la prot. Ribosómica S12)
*  Mutación del gen rrs (codifica el RNAr 16S ribosómico)

Rx adversas:

*  Ototóxica y nefrotóxica.
*  Vértigo, disminución de la audición.
*  El riesgo aumenta en ancianos.

2° línea

Etionamida:

*   Exhibe una acción tuberculostática frente al Mycobacterium tuberculosis.
*  Hidrosoluble, disponible en forma oral.
*  Bloquea la síntesis de ácidos micólicos.
*  Metabolismo hepático.
* Concentracione séricas y en tejidos 20ug/ml.
*  Dosis: 15mg/kg/día à Se inicia con 250mg/día, aumenta en 250mg hasta alcanzar, si se puede, 1g/día (adecuada).
*  Puede haber resistencia cruzada entre isoniazida y etionamida.


Capreomicina:

* Péptido cíclico antimicobacteriano. De actividad similar a la de los aminoglucósidos y también son    semejantes sus efectos secundarios.
* Resistencia: Mutación en gen rrs.
* DOSIS: 15mg/kg/día
* RX adversas: Nefrotóxica y ototóxica. Acúfenos, sordera, trastornos vestibulares.


Cicloserina:

* Antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus orchidaceous.
* Inhibe la síntesis de la pared celular.
* DOSIS: 0.5 – 1g/día e 2 tomas.
* Eliminación: renal.
* Rx. Adversas: neuropatía periférica, disfunción del SNC, depresión, rx psicóticas.
* Debe administrarse con piridoxina (150mg) à mejora la toxicidad neurológica.
* Cmáx recomendada: 20-40 ug/ml.

Ácido aminosalicílico (PAS):

* Es bacteriostático.
* Antagonista de la síntesis de folato.
* Estructuralmente similar al PABA (ácido p-aminobenzoico) y a las sulfonamidas.
* Se absorbe con facilidad en el tubo digestivo.
* Amplia distribución en tejidos y líquidos corporales, excepto el LCR.
* Excreción: orina (en parte como PAS activo, en parte como compuesto acetilado y otros)
* DOSIS: 8-12g/día en adultos y 300mg/kg/día en niños.
* Rx. adversas:
    •  Frecuente síntomas GI à puede disminuir administrándose con comida y junto con antiácidos.
    • úlcera péptica y hemorragia.
    • Rx hipersensibilidad: Fiebre, dolor articular, exantemas, hepatoesplenomegalia, hepatitis, adenopatía, granulocitopenia à después de 3-8 semanas de tto.
    • Cristaluria à concentraciones altas en orina.


Kanamicina y amikacina:

* Usado en cepas resistentes  a la estreptomicina.
* Kanamicina: obsoleta, ha sido reemplazada por alternativas menos tóxicas.
* Amikacina: concentración de 1ug/ml à inhibe a M. tuberculosis.
    • DOSIS. 15mg/kg/día


Fluoroquinolonas:

* Inhibidora de la girasa de DNA.
* Activa contra muchas bacterias gram+ y gram-. Cipro, levo, gati y moxifloxacina à inhiben cepas de M. tuberculosis y también a micobacterias atípicas.
* Resistencia: Mutaciones puntiformes aisladas en la subunidad A de girasa.
* DOSIS:
    • Ciprofloxacino: 750mg por VO c/12horas
    • Levofloxacino: 500 – 750mg /día
    • Moxifloxacino: 400mg/díauente síntomas GI à puede disminuir administrándose con comida y junto con antiácidos.

Linezolida:

* Alcanza buenas concentraciones intracelulares y es activa en modelos murinos de tuberculosis.
* DOSIS: 600mg/día                                           
* Rx adversas: supresión de la médula ósea y neuropatía periférica y óptica irreversible.


Rifabutina

* Actividad contra M. tuberculosis, M. avium-intracellulare y M. fortuitum.
* Resistencia: Mutación de rpoB.
* Es tanto sustrato como inductor de enzimas CYP450.
* Resistencia cruzada casi completa con la rifampicina.
* DOSIS:
    • 300mg/día
    • Con inhibidor de proteasa: 150mg/día
    • Con Efivarenz: 450mg/día


Rifapentina

* Activo contra M. tuberculosis, M. avium.
* Inhibidor de la polimerasa RNA bacteriana con resistencia cruzada completa con la rifampicina.
* Potente inductor de enzimas CYP450.
* T1/2 de eliminación: 13h
* DOSIS: 600mg por semana.
* No debe usarse en pacientes infectados con VIH por su elevada tasa de recaídas.

Bibliografía:

  • Katzung. Farmacología básica y clínica. Ed 11. McGraw Hill 2010.
  • Goodman & Gillman. Las bases farmacológicas de la terapéutica. Ed 12. McGraw Hill 2012.
  • http://apps.who.int/medicinedocs/es/d/Js5513s/2.html

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